Stimolanti del sistema nervoso

Per stimolanti generalmente si intendono quei farmaci che stimolano il sistema nervoso centrale (cervello), agendo sull’umore, aumentando la prontezza a rispondere agli stimoli, la competitività, l’aggressività, riducendo l’affaticamento, e che agiscono anche sul sistema nervoso autonomo, interferendo, in modo particolare, con il sistema cardiovascolare.

Gli stimolanti sono state le prime sostanze utilizzate dagli atleti per migliorare le prestazioni sportive. Infatti, i primi test anti-doping effettuati negli anni sessanta hanno rivelato che le sostanze più utilizzate all’epoca erano efedrina (presente come vasocostrittore in molti farmaci venduti senza prescrizione medica per il controllo del raffreddore), amfetamine e narcotici. Nonostante siano le sostanze dopanti più facilmente individuabili, tali farmaci sono molto popolari tra gli atleti e rimangono tra le classi di sostanze più utilizzate per migliorare le prestazioni sportive [1]. Gli atleti professionisti sono soggetti ai test anti-doping per le sostanze presenti nella lista di sostanza proibite della World Anti-Doping Agency (WADA), che viene continuamente aggiornata [2]. Per esempio, la pseudoefedrina e l’efedrina (fenilpropanolamina) sono state rimosse nel 2003 e reintrodotte nel 2010 con una soglia di violazione delle norme anti-doping più alta (150 mg/ml invece di 25 mg/ml utilizzata in precedenza), in quanto, oltre che presenti come componenti in alcuni farmaci da banco, come ad esempio gli anti-influenzali, venivano utilizzate nuovamente come sostanze dopanti a dosi maggiori. La caffeina è stata rimossa dalla lista di sostanze proibite (pur restando monitorata), mentre altri stimolanti come amfetamine, cocaina, anoressizzanti, cannabinoidi e oppioidi in generale sono stati progressivamente introdotti in questa lista. Alcuni stimolanti come le efedrine sono proibiti, quindi, solo se superano un certo livello nei campioni di urine; altri agenti come l’adrenalina non sono proibiti quando somministrati insieme ad anestetici locali o localmente in preparazioni per uso oculare o nasale.

Tutte queste sostanze sono proibite solo durante le competizioni, in quanto, per la loro breve durata d’azione, sono assunte principalmente in prossimità delle gare sportive al contrario di altre sostanze dopanti che vengono utilizzate sia durante le competizioni che in allenamento. Gli stimolanti come la caffeina si trovano nel caffè, nelle bevande gassate tipo cola, nelle bevande energizzanti, nelle medicine contro la tosse,  il raffreddore ed in alcuni analgesici  negli integratori “energizzanti”, in quelli per aumentare di peso usati dai culturisti, negli integratori alimentari utilizzati di supporto alle diete. Altri stimolanti simili all’amfetamina si trovano nei farmaci per curare i sintomi della sindrome da deficit di attenzione e iperattività nei bambini. Gli stimolanti non sono usati dagli atleti esclusivamente per migliorare le prestazioni in gara ma anche per compensare effetti avversi di altre sostanze, come ad esempio gli steroidi anabolizzanti.

Indicazioni cliniche dei farmaci che agiscono sul sistema nervoso autonomo e centrale

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso autonomo

Con il termine farmaci adrenergici (detti anche simpaticomimetici, adrenomimetici, adrenalinosimili) si designa un gruppo di farmaci che hanno azione sul sistema nervoso simpatico e che riproducono gli effetti dei neurotrasmettitori catecolaminici, adrenalina (o epinefrina), noradrenalina (norepinefrina) e dopamina. I farmaci che mimano l’azione delle catecolamine sono usati in parecchi disturbi clinici, come lo shock, l’insufficienza cardiaca, le aritmie, l’asma, l’allergia e l’anafilassi; vengono anche utilizzati come vasocostrittori, decongestionanti nasali, stimolanti cardiaci nello shock cardiogeno, anti-ipertensivi, spasmolitici, broncodilatatori, anoressizzanti ed eccitatori del sistema nervoso centrale. I composti adrenergici possono essere classificati in base alla selettività verso i recettori del sistema nervoso simpatico alfa e beta (comprese le relative sottoclassificazioni alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2, beta-3). I recettori beta-1 adrenergici predominano nei tessuti cardiaci, i beta-2 sono presenti principalmente nella muscolatura liscia bronchiale e uterina e nelle cellule ghiandolari, i beta-3 presenti a livello del tessuto adiposo. I recettori alfa-1 si trovano in prevalenza nella muscolatura liscia vasale e nelle cellule ghiandolari, mentre i recettori alfa-2 sono localizzati nel cervello, nell’utero, nelle paratiroidi e in certe regioni della muscolatura liscia vascolare. I più noti farmaci simpaticomimetici attivi sui recettori alfa sono, ad esempio, adrenalina, noradrenalina, efedrina, fenilefrina; quelli attivi sui recettori alfa-2 sono clonidina, metildopa; quelli attivi sui recettori beta non selettivi sono adrenalina, efedrina, isoproterenolo; quelli beta-2-selettivi come il salbutamolo. In base alla sede e al tipo d’azione i farmaci adrenergici, possono essere classificati in: farmaci attivi principalmente sul sistema nervoso centrale (amfetamina e derivati, efedrina, fentermina); sul cuore e sulla pressione arteriosa (dobutamina, isoproterenolo, adrenalina, noradrenalina, mefentermina).

I decongestionanti nasali sono stimolanti dei recettori alfa-1 adrenergici che provocano una vasocostrizione della mucosa nasale, riducendo il rigonfiamento e la congestione della mucosa nasale.

I broncodilatatori sono stimolanti del recettori beta-2 adrenergici come il salbutamolo che viene utilizzato nella terapia dell’asma. Gli stimolanti beta-2 hanno anche azione anabolizzante [3]. In particolare il clenbuterolo è un beta-2 agonista a lunga durata d’azione che ha prevalente azione broncodilatatrice a dosi di 20-30 microg/die mentre ha azione anabolizzante a dosi di 100-140 microg/die [4]. Questa azione anabolizzante di aumento della massa muscolare è stata dimostrata in modelli animale ma non è ancora chiaro se tali effetti siano validi anche per l’uomo. Il clenbuterolo ha azione lipolitica riduce cioè il grasso del corpo. Il clembuterolo viene usato dagli atleti, in prossimità della competizione per limitare la perdita di massa muscolare che avviene interrompendo l’assunzione di steroidi anabolizzanti al fine di risultare negativi ai test antidoping.

I farmaci stimolanti dei recettori beta-adrenergici sono usati nel trattamento dell’ipotensione inducendo stimolazione cardiaca, aumento della frequenza e contrattilità cardiaca e vasocostrizione mediata dai recettori alfa-1.

Farmaci stimolanti i recettori alfa portano a dilatazione della pupilla (nafzolina, pseudoefredina, fenilefrina) per contrazione del muscolo dilatatore della pupilla.

Stimolanti ad azione centrale

I farmaci ad azione stimolante sul sistema nervoso centrale sono gli antidepressivi, gli anoressizzanti, psicoattivi, analettici, analgesici, ansiolitici, anti-convulsivanti, farmaci usati nella narcolessia, nell’affaticamento, nel trattamento delle tossicodipendenze da morfina, allucinogeni, stabilizzanti dell’umore.

Alcuni di questi farmaci non sono usati nello sport, altri sono utilizzati per migliorare le prestazioni fisiche.

Gli anoressizzanti (o dimagranti), farmaci che agendo sul sistema nervoso centrale, attenuano il senso di fame stimolando il centro della sazietà, o inibendo quello della fame. Anche se i più usati sono gli amfetaminici, il loro impiego contro l’obesità dovrebbe essere limitato. Infatti, un’assunzione prolungata può provocare effetti avversi come tachicardie e aritmie, aumento della pressione sanguigna, ansia, confusione, insonnia. L’amfetamina ha effetti euforizzanti, nasconde la sensazione di dolore e di fatica, aumenta la capacità di concentrazione.
Oltre all’amfetamina un altro stimolante del sistema nervoso centrale noto per il suo uso/abuso ricreativo e per provocare dipendenza è la cocaina.

Stimolanti nello sport

L’efedrina e altri simpaticomimetici sono utilizzati per perdere peso e aumentare le prestazioni sportive. I risultati di studi sperimentali che hanno esaminato gli effetti di 25 mg di efedrina hanno dimostrato un aumento del ritmo cardiaco durante lo sforzo e a riposo dopo lo sforzo, e un rallentamento della velocità di recupero dopo gli esercizi. A queste dosi non si rileva neanche alcun beneficio soggettivo [5]. Dosi più alte e l’associazione con la caffeina determinano, invece, un aumento della resistenza agli esercizi fisici nella prima sessione di esercizi.

L’amfetamina è utilizzata soprattutto nel ciclismo per aumentare la capacità a sopportare lo sforzo anaerobio, ma porta gli atleti a sottovalutare il sovraffaticamento e l’aumento di temperatura durante lo sforzo fisico. Non ci sono studi che confermino un miglioramento di prestazione fisiche dopo assunzione di amfetamine. Tuttavia, questi stimolanti vengono assunti ugualmente perché l’uso migliora l’umore, determina una maggiore fiducia in se stessi, genera ottimismo, aumenta la prontezza nelle risposte agli stimoli, la concentrazione, i tempi di reazione in caso di affaticamento, riduce la produzione di acido lattico, stimola il metabolismo inducendo una intensa attività lipolitica (favorisce la mobilitazione dei grassi dal tessuto adiposo) ed ha un’azione centrale diminuendo l’appetito.

La cocaina, presente nelle foglie di coca, è stata utilizzata per secoli dalle popolazioni sud americane a scopo energizzante e per ridurre il senso di affaticamento. Gli effetti sono molto brevi e si manifestano solo negli sforzi di breve durata e sono per lo più da associare all’aumento dello stato di allerta.

Effetti avversi

Gli effetti avversi degli stimolanti del sistema nervoso possono essere gravi, sia che vengano assunti deliberatamente allo scopo di migliorare le prestazioni sportive, sia che vengano assunti in modo inconsapevole perché presenti nei farmaci venduti senza prescrizione medica, sia che vengano assunti come droghe d’abuso a scopo ricreativo [6,7].

Alcuni composti come le amfetamine, i suoi derivati o la cocaina oltre ad alterare comportamento e umore e a creare dipendenza possono provocare morti improvvise per complicazioni cardiovascolari o per problemi termoregolatori. Le complicazioni cardiovascolari sono frequenti e aumentano il rischio di morte improvvisa di venti volte anche dopo una sola somministrazione [7-9]. Questo sarebbe dovuto al coinvolgimento della cocaina nel bloccare la ricaptazione (riassorbimento) di noradrenalina nelle terminazioni nervose a livello cardiaco, che determinerebbe un accumulo del neurotrasmettitore con un aumento dei suoi effetti sul cuore.

Contrariamente a quanto generalmente si pensi, la cocaina non migliora le prestazioni sportive, ma anzi il suo uso a lungo termine porta a perdita di concentrazione irritabilità e di energia. Durante l’esercizio la cocaina provoca un aumento del livello di acidi grassi liberi, della formazione di acido lattico e la degradazione delle molecole di glicogeno (glicogenolisi) per rendere disponibile il glucosio durante lo sforzo, ma non produce cambiamenti nei livelli di catecolamine nel plasma.

La MDMA (3,4-metilenediossimetanfetamina), più comunemente nota come Ecstasy (talvolta chiamata anche MD, XTC, E, Adam) è una feniletilamina con spiccati effetti eccitanti. La MDMA ha effetti simili nel potenziare gli effetti cardiaci della noradrenalina e, come la cocaina, determina gli stessi effetti avversi sul sistema cardiovascolare (9). Le morti cardiache nei giovani sani e in forma sono piuttosto rare, solitamente dovute ad aritmie che insorgono sulla base di una anomalia cardiaca congenita (10). Non è chiaro se regimi dietetici particolari possano essere una concausa di queste morti improvvise o se possano contribuire ad aumentare il rischio. Generalmente gli stimolanti classificati come simpaticomimetici possono portare effetti avversi cardiaci letali. Infatti, persino il rilascio endogeno di adrenalina in risposta ad eventi che generano stress possono causare aritmie fatali.

Gli stimolanti come amfetamine, efedrina, cocaina possono provocare dunque disturbi del rimo cardiaco come aritmie e tachicardia, palpitazioni, un aumento della pressione sanguigna, infarti e ictus e possono dare effetti avversi anche sul sistema gastrointestinale e nervoso. L’interessamento del sistema nervoso può dare come effetti avversi convulsioni allucinazioni, insonnia e psicosi. Il rischio di effetti avversi nel caso dell’efedrina aumenta nel caso sia assunta in associazione ad integratori o complessi vitaminici [5, 11]. L’euforia provocata da alcune sostanze stimolanti come le amfetamine può portare a errori di valutazione, a sottovalutare e a rendere più sopportabile la fatica e questo può contribuire a continuare lo sforzo fino all’evento avverso che talora può essere letale. L’amfetamina può portare ad aumentare l’aggressività, la soglia di attenzione, la fiducia in se stessi con diminuzione del senso autocritico e a una dipendenza psicologica [5].

Altri farmaci come gli anoressizzanti che agiscono su di un altro neurotrasmettitore la serotonina possono avere effetti avversi sul cuore. Molti stimolanti, poi, agiscono sul sistema che regola la temperatura corporea, per esempio l’amfetamina e derivati, e in condizioni particolari in ambienti molto caldi possono portare a morte come conseguenza dell’ipertermia. Le amfetamine provocano una ridistribuzione del flusso ematico in periferia sulla cute limitando così il raffreddamento del sangue. Diversi atleti, specie ciclisti (ad esempio Knud Jensen, Tommy Simpson), sono morti per colpi di calore o per arresto cardiaco [5].

Interazioni

La cocaina viene spesso assunta dagli atleti in combinazione con alcol e steroidi anabolizzanti. L’associazione specie con l’alcol può contribuire a incrementare la cardiotossicità della cocaina probabilmente per una diminuita o più lenta capacità di eliminare un metabolita della cocaina. L’uso combinato di cocaina e alcol, aumentando il senso di benessere provocato da questa miscela, porta a ulteriore consumo di queste sostanze aumentandone la tossicità e può persino causare la morte come probabilmente è avvenuto nel caso del giocatore canadese di hockey su ghiaccio John Kordic, che abusava di cocaina, alcol e steroidi anabolizzanti [5].

Conclusioni

Il medico, il cardiologo, gli operatori sportivi e gli atleti devono conoscere quali sono gli effetti avversi a carico del sistema cardiovascolare dei farmaci che agiscono come stimolanti e che possono essere assunti sia per motivi clinici (farmaci prescritti) sia utilizzati in modo improprio o illecito. Questi farmaci possono influire negativamente sulla carriera sportiva e sulla vita stessa dell’atleta. Particolare attenzione deve essere posta alle associazioni di farmaci stimolanti con altre sostanze dopanti quali steroidi anabolizzanti o con l’alcol.

Beta bloccanti

Alcuni farmaci invece di stimolare i recettori adrenergici possono antagonizzarli o bloccare la loro funzione. In particolare i beta bloccanti sono farmaci che antagonizzano i recettori beta, una delle sottoclassi di recettori adrenergici che legano adrenalina e noradrenalina. Molti dei beta bloccanti agiscono a livello cardiovascolare e hanno diversa selettività per le sottoclassi di recettori beta-1 e beta-2 e, essendo liposolubili, attraversano facilmente la barriera ematoencefalica e possono, quindi, agire a livello del sistema nervoso centrale. Il blocco dei recettori beta-1 porta a una diminuzione della frequenza e della forza di contrazione cardiaca. I beta bloccanti riducono anche il tremore involontario degli arti che è mediato dai recettori beta-2 presenti nella muscolatura scheletrica. I beta bloccanti sono utilizzati in clinica per il trattamento dell’angina pectoris, per prevenire un attacco e aumentare la tolleranza all’esercizio fisico. I beta-1 bloccanti in particolare il carvedilolo sono utilizzati nel trattamento delle alterazioni del ritmo cardiaco, delle tachicardie e dell’insufficienza cardiaca. I beta bloccanti contribuiscono anche al controllo dell’ipertensione a scopo preventivo per evitare gli attacchi cardiaci in pazienti che hanno già avuto un infarto. Meno comune è l’utilizzo di questi farmaci per ridurre i principali sintomi dell’ansia, quali preoccupazione, tensione e paura che sono mediati dal sistema nervoso autonomo. Non presentano, infatti, gli svantaggi degli effetti sedativi degli ansiolitici classici (quali le benzodiazepine che agiscono a livello centrale e quindi del cervello) , agendo principalmente a livello periferico I beta bloccanti per la loro capacità di ridurre la frequenza dei battiti cardiaci e il tremore degli arti e delle mani sono usati negli sport di precisione come il tiro a segno con armi da fuoco e con l’arco, nel curling, il biliardo, il golf [12].

Effetti avversi

Il più frequente effetto avverso dei beta bloccanti è l’affaticamento dovuto alla riduzione della gittata cardiaca, alla ridotta distribuzione di sangue ai muscoli durante l’esercizio; il freddo alle estremità (mani e piedi) dovuto alla vasocostrizione periferica; i disturbi del sonno. L’uso dei beta bloccanti è controindicato nei casi di asma per la loro azione broncocostrittiva perché potrebbe peggiorare la respirazione e le crisi asmatiche in questi pazienti. L’uso dei beta bloccanti è controindicato anche nei pazienti diabetici perché riduce, mascherandoli, i sintomi dell’ipoglicemia.

Per quanto riguarda lo sport, i beta bloccanti hanno effetti negativi sulle prestazioni fisiche in quanto la riduzione della glicogenolisi nei muscoli scheletrici può portare a una diminuzione dei livelli di glucosio negli esercizi intensi e della disponibilità di acidi grassi liberi causando una comparsa precoce dell’affaticamento [12].

Bibliografia

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3. Lynch GS, Schertzer JD, Ryall JG. Anabolic agents for improving muscle regeneration and function after injury. Clin Exp Pharmacol Physiol 2008;35(7):852-8.

4. Armstrong DJ, Mottram DR. Beta-2 agonists. In: Mottram DR, editor. Drugs in sport. 5th ed. London: Mottram DR; 2011, p. 98-114 [Chapter 6].

5. Mottram DR. Stimulants. In: Mottram DR, editor. Drugs in sport. 5th ed. London: Mottram DR; 2011. p. 172-192 [Chapter 12].

6. Docherty JR. Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA). Br J Pharmacol 2008;154(3):606-22.

7. Nikolopoulos DD, et al. Doping and musculoskeletal system: short-term and long-lasting effects of doping agents. Fundam Clin Pharmacol 2011;25(5):535-63.

8. Mittleman MA, et al. Triggering of myocardial infarction by cocaine. Circulation 1999;99(21):2737-2741.

9. Al-Sahli W, et al. Effects of methylenedioxymethamphetamine on noradrenaline- evoked contractions of rat right ventricle and small mesenteric artery. Eur J Pharmacol 2001;422(1-3):169-174.

10. Drezner JA. Sudden cardiac death in young athletes. Causes, athleteís heart, and screening guidelines. Postgrad Med 2000;108(5):37-44,47-50.

11. Haller CA, Benowitz NL. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids. N Engl J Med 2000;343(25):1833-8.

12. Mottram DR. Beta blockers. In: Mottram DR, editor. Drugs in sport. 5th ed. London: Mottram DR; 2011. p. 235-243 [Chapter 17].